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Studiendesign

Kurzbeschreibung/Zielsetzung

CDK4/6-Inhibitoren bringen enorme Verbesserungen bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen, HR+ (Hormonrezeptor positiv)/HER2- (human epidermal growth factor receptor 2 negativ) BC (Brustkrebserkrankungen). Palbociclib und andere CDK4/6-Inhibitoren haben ausserdem ein gutes Toxizitätsprofil und sind daher ideale Kandidaten für die Kombination mit einer Hormontherapie.
Ob bei HER2+/ER+ BC die Kombination aus Anti-HER2-Therapie und endokriner Therapie in Kombination mit einem CDK4/6 Inhibitor der erprobten Kombination aus Anti-HER2-Therapie und Chemotherapie bei Patienten mit HR+/HER2+ Brustkrebs überlegen ist, ist unklar.

Eine Gen-Signatur des funktionalen Verlustes von RB (RBsig) kann in Brustkrebs-Zelllinien-Modellen das Ansprechen auf den CDK4/6-Inhibitor Palbociclib vorhersagen. Insbesondere zählen Zelllinien mit erhöhten RBsig-Werten (RBsig HIGH) zu jenen mit der stärksten Resistenz gegenüber Palbociclib-Behandlung.
Drüber hinaus ist die RBsig bei ER+/HER2+ Brustkrebspatienten möglicherweise ein Prädiktor für das Ansprechen auf Chemotherapie + Trastuzumab.
Bisherige Daten legen nahe, dass Patienten mit ER+/HER2+ Brustkrebs, deren Erkrankung durch RBsig HIGH gekennzeichnet ist, von Chemotherapie profitieren, allerdings gegenüber CDK4/6 resistent sein können. Umgekehrt ziehen ER+/HER2+ Brustkrebs-Patienten mit RBsig LOW aus Chemotherapie nur geringen Nutzen, könnten jedoch von der Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren profitieren.

Ausgehend von dieser Rationale wurde die Hypothese aufgestellt, dass der CDK4/6-Inhibitor Palbociclib mit der endokrinen Therapie Letrozol in Kombination mit den Anti-HER2-Wirkstoffen Trastuzumab + Pertuzumab für Patienten mit ER+/HER2+ Brustkrebs eine wirksame neoadjuvante Behandlung darstellen kann, besonders für die Untergruppe von Patienten mit RBsig LOW.

Bei älteren Patienten wird insgesamt eine höhere Inzidenz unerwünschter Ereignisse unter Chemotherapie beobachtet.
Palbociclib hingegen kann älteren Patienten ohne ausschliesslich vom Patientenalter abhängiger Dosisanpassung verabreichet werden und ist sicher und wirksam. Die Deeskalation der Chemotherapie ist insbesondere für die ältere Population eine überaus ansprechende Option.

Primäres Ziel der Studie ist die Untersuchung der Interaktion zwischen dem RBsig-Status (HIGH oder LOW) und der Aktivität der Behandlung (beurteilt anhand von vollständigem pathologischem Ansprechen, pathological complete response, pCR) mit Palbociclib + Letrozol im Vergleich zu Paclitaxel bei Verabreichung in Kombination mit Trastuzumab + Pertuzumab bei frühem ER+/HER2+ BC.
Die Studienhypothese besagt,
- dass die Kombination Trastuzumab + Pertuzumab + Palbociclib + Letrozol bei Patienten mit RBsig LOW stärkere Aktivität zeigen wird als Trastuzumab + Pertuzumab + Paclitaxel,
- während die Kombination Trastuzumab + Pertuzumab + Paclitaxel bei Patienten mit RBsig HIGH stärkere Aktivität zeigen wird als Trastuzumab + Pertuzumab + Palbociclib + Letrozol.

Der primäre Endpunkt der Studie ist das Vollständiges pathologisches Ansprechen (pCR), definiert als Abwesenheit invasiver Tumorzellen in der Brust und den Achsel-Lymphknoten (ypT0/ypTis ypN0) zum Zeitpunkt des chirurgischen Eingriffs.
Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 den folgenden Behandlungsarmen zugewiesen:
Arm A: Paclitaxel 80 mg/m2 i.v. an Tag 1, 8 und 15 alle 28 Tage, für 4 Zyklen Trastuzumab 600 mg s.c. alle 3 Wochen, für insgesamt 5 Dosen Pertuzumab 840 mg i.v. Aufsättigungsdosis, gefolgt von 420 mg i.v. alle 3 Wochen, für insgesamt 5 Dosen
Arm B: Palbociclib 125 mg/Tag oral für 21 Tage, gefolgt von 7 Tagen Behandlungspause, für vier Zyklen zu je 28 Tagen Letrozol 2,5 mg/Tag oral für 16 Wochen Trastuzumab 600 mg s.c. alle 3 Wochen für insgesamt 5 Dosen Pertuzumab 840 mg i.v. Aufsättigungsdosis, gefolgt von 420 mg i.v. alle 3 Wochen für insgesamt 5 Dosen

Danach werden die Patienten chirurgisch behandelt.