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Phänotypische und genotypische Diagnostik bei non-syndromaler Innenohrschwerhörigkeit
Buchkapitel - 01.01.2012
Rosenfeld Jochen
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Kurzbeschreibung/Zielsetzung
Hintergrund:
Mehr als die Hälfte aller angeborenen non-syndromalen Schwerhörigkeiten (NSHL) haben genetische Ursachen mit einer Heterogenität von über 70 bekannten Genen. Aufgrund finanzieller und zeitlicher Beschränkungen wurde bisher in der Regel lediglich das Gen GJB2 (Connexin 26) untersucht, welches in etwa die Hälfte der genetisch bedingten NSHL Fälle erklären kann. Eine umfassende molekulargenetische Diagnostik bei den verbleibenden Fällen war nicht möglich. Mit der Hochdurchsatzsequenzierung (next-generation sequencing; NGS) kann jetzt gezielt und gleichzeitig eine Liste von bekannten Schwerhörigkeitsgenen analysiert werden (gene panel approach).
Material und Methoden:
5 Kinder mit angeborener, non-syndromaler Schallempfindungsschwerhörigkeit ohne Mutationen im Gen GJB2 und GJB6 und deren Eltern wurden zunächst einer umfassenden Phänotypisierung unterzogen. Besonderes Augenmerk wurde auf die Abklärung exogener Risikofaktoren (Infektionen, Hypoxie, Medikamente) gerichtet. Durch spezifische Anreicherung (SureSelect) von 95 Schwerhörigkeitsgenen und NGS (Illumina) wurden Kandidatenmutationen für jedes Trio analysiert.
Ergebnisse:
Die gezielte und gleichzeitige Hochdurchsatzsequenzierung in Form eines Diagnostik-Panels von 95 Schwerhörigkeitsgenen wurde in die Routine-Diagnostik eingeführt. Bei allen untersuchten Patienten konnten seltene nichtsynonyme Genvarianten entdeckt werden. Ein monogenetischer Erbgang (z.B. aut.-rez.) oder ein sicher krankheitsverursachendes Gen konnte in keinem der Fälle nachgewiesen werden.
Diskussion:
Mittels simultaner Hochdurchsatzsequenzierung ist eine umfassende molekulargenetische Diagnostik bei non-syndromaler Schwerhörigkeit in der Routine möglich. (Aufgrund immer schnellerer und kostengünstiger molekulargenetischer Sequenzierungsmethoden werden zunehmend genetische Auffälligkeiten nachgewiesen.) Die Hauptaufgabe wird zukünftig die Klärung der Frage sein, ob eine gefundene genetische Auffälligkeit Krankheit oder Variation ohne Krankheitswert bedeutet. Dazu können u.a. eine exakte Phänotypisierung, umfangreiche Datenbanken mit Allele Frequenzen, Stammbäume mit vielen Betroffenen oder Betroffene konsanguiner Eltern beitragen.