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Kurzbeschreibung/Zielsetzung

Hintergrund der Studie:
Nach einem ischämischen Hirninfarkt oder einer transitorisch-ischämischen Attacke (TIA) sind die Patienten einem erhöhten Risiko eines nachfolgenden ischämischen Hirninfarkts, Myokardinfarkts (MI) oder Tod ausgesetzt. Die Behandlungsoptionen sind limitiert; die am weitesten verbreitete Behandlung zur Senkung nachfolgender Ereignisse ist Aspirin. Diese Studie wurde aufgrund der „unmet medical needs“ und der limitierten Optionen für die Patienten mit akutem Hirninfarkt/TIA konzipiert, um die Standardbehandlung zu verbessern. Die Zielpopulation sind Patienten mit einem akuten ischämischen Hirninfarkt oder einer TIA mit Symptombeginn innerhalb der letzten 24 Stunden, da in diesem Zeitraum das Risiko einer Thrombose für die Patienten am grössten ist. Kürzlich durchgeführte Studien deuten darauf hin, dass das Risiko eines Hirninfarkts nach einem kleinen ischämischen Hirninfarkt generell erhöht ist. In den Studien FASTER (Pilotstudie zur Prüfung des Nutzens und der Risiken des Zusatzes von Clopidogrel zu Aspirin bei 392 kanadischen Patienten mit akutem Hirninfarkt/TIA) und CHANCE (grössere Studie zur Prüfung des Nutzens und der Risiken des Zusatzes von Clopidogrel zu Aspirin bei 5170 chinesischen Patienten mit akutem Hirninfarkt/TIA) war das Risiko eines frühen Hirninfarktrezidivs in dieser Gruppe höher als bei Patienten mit einer initial diagnostizierten TIA (Kennedy 2007, Wang 2013). In der Oxford Kohorte war ausserdem das 90-Tage Hirninfarktrisiko für Patienten mit kleinem ischämischen Hirninfarkt (17%) und TIA (18%) vergleichbar (Coull 2004).
Das Risiko einer intrakraniellen Blutung ist höher bei Patienten mit grösseren Infarkten (Kawano 2012). Dies wurde in Studien mit Plättchenaggregationshemmern (Adams 2008) und Thrombolytika (Al Khaled 2012) nachgewiesen. NIHSS ist ein Marker für die Infarktausbreitung und ist in sich ein Prognosefaktor für das Hämorrhagierisiko in diesen Patientenpopulationen.

Obwohl es keine klare Grenze für die Definition einer Population mit kleinem Risiko einer intrakraniellen Blutung und einem höheren Risiko für einen Infarkt gibt, wird NIHSS ≤5 als angemessener Schnittpunkt für Patienten mit einem erheblichen Kurzzeitrisiko für neue ischämische Ereignisse und einem limitierten Risiko einer intrakraniellen Blutung angesehen.

Hypothese:
Die Studie wird die Hypothese testen, dass Ticagrelor Monotherapie besser ist als Aspirin Monotherapie in Bezug auf die Senkung des Auftretens von schwerwiegenden vaskulären Ereignissen (bestehend aus Hirninfarkt, Myokardinfarkt (MI) und Tod) bei Patienten mit einem akuten ischämischen Hirninfarkt oder TIA.

Ziel dieser Studie:
Das Primärziel der Studie ist der Vergleich der Wirkung einer 90-tägigen Behandlung mit Ticagrelor im Vergleich zu Aspirin® (ASS), zur Prävention schwerer vaskulärer Ereignisse (bestehend aus Hirninfarkt, Myokardinfarkt (MI) und Tod) bei Patienten mit akutem ischämischen Hirninfarkt oder einer transitorisch-ischämischen Attacke (TIA).

Das erste sekundäre Studienziel ist der Vergleich des Behandlungseffekts von Ticagrelor gegenüber ASS im Hinblick auf die Rezidivprävention ischämischer Hirninfarkte.

Weitere Studienziele:
Ein weiteres Studienziel ist der Vergleich des Behandlungseffekts von Ticagrelor gegenüber ASS im Hinblick auf folgende Parameter:
-Klinisches Ergebnis (Insult + MI + Tod + lebensbedrohliche Blutung)
-Prävention der Zusammensetzung aus ischämischem Insult, MI und kardiovaskulärem Tod
-Prävention der allgemeinen Mortalität, kardiovaskulärem Tod und MI, einzeln betrachtet
-Schweregrad des Insults und Grad der allgemeinen Einschränkung der Patienten, Bewertung anhand der modifizierten Ranking Skala
-Prävention aller Arten von Insulten (einschliesslich hämorrhagischer Insulte), Insult mit tödlichem Ausgang und Insult mit Einschränkung in deren Folge, einzeln betrachtet
-Verschlechterungsrate, d.h. Progredienz des Indexereignisses, Bewertung erfolgt anhand der Verschlechterung klinischer Symptome und/oder einer Erhöhung der Punktzahl im Score des National Institute of Health Stroke Scales (NIHSS)
-Bewertung der Gesundheitsversorgung und Versorgungseinrichtungen anhand des Euro utility of Life-5 Dimenstions-Bewertungsbogens zur Unterstützung der Folgenabschätzung von Gesundheitstechnologien und gesundheitsökonomischer Modellierung.

Sicherheitsziele:
Das allgemeine Sicherheitsziel dieser Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit der Behandlung mit Ticagrelor im Vergleich zu ASS bei Patienten mit einem akuten ischämischen Insult oder einer transitorisch-ischämischen Attacke. Blutungsereignisse werden mithilfe adjudizierter PLATO Blutungsdefinitionen analysiert.
Blutungsereignisse werden ebenfalls nach TIMI-Klassifikation („Thrombolysis in Myocardial Infarction“) und BARC- Definitionen (Bleeding Academic Reseach Consortium) Klasse 3, 4 und 5 analysiert. Der spezifische Fokus liegt auf:
-der Zeit bis zur ersten bedeutenden Blutung laut PLATO-Blutungsdefinition
-der Zeit bis zum Absetzen des Studienmedikamentes aufgrund von Blutungsereignissen
-der Bewertung nicht-schwerwiegender unerwünschter Ereignisse und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse
Primärer Endpunkt:
Der primäre Endpunkt (bestehend aus Hirninfarkt, MI oder Tod) wurde gewählt, um die bessere Wirkung der intensiveren und kompletten Plättchenaggregationshemmung aufzuzeigen.
Sekundäre Endpunkte:
Der erste sekundäre Endpunkt wird der ischämische Hirninfarkt sein.
Andere sekundäre Endpunkte berücksichtigen
1. Net clinical outcome
2. Kombination von ischämischem Hirninfarkt, MI und Tod
3. Alle Hirninfarkte, Hirninfarkte, die zu einer Behinderung führen und tödliche Hirninfarkte individuell
4. Tod jeglicher Ursache, kardiovaskulärer Tod, und MI individuell

Studiendesign:
Es handelt sich um eine Phase IIIb, randomisierte, doppelblinde, Doppel-Dummy, multizentrische, internationale Parallelgruppen-Studie zur Beurteilung der Prävention von schwerwiegenden vaskulären Ereignissen (Insult, MI und Tod) bei Patienten mit einem akuten ischämischen Insult oder einer transitorisch-ischämischen Attacke, die zweimal täglich mit Ticagrelor 90 mg behandelt werden im Vergleich zu Patienten, die einmal täglich mit Aspirin 100 mg behandelt werden. Am Ende einer 90-tägigen Behandlungsperiode mit dem Studienmedikament werden die Patienten mit einer Standardtherapie im Ermessen des Studienarztes weiterbehandelt und über einen Zeitraum von 30 Tagen im Hinblick auf unerwünschte Ereignisse und Wirksamkeitsendpunkte nachbeobachtet.
Ein- und Ausschlusskriterien Versuchspersonen:
Einschlusskriterien
1) Unterschriebene Einwilligungserklärung
2) Frauen und Männer, die mindestens 40 Jahre alt sind.
3) Auftreten eines dokumentierten akuten ischämischen Hirninfarkts oder einer mit einem hohen Schlaganfallrisiko verbundenen transitorisch-ischämischen Attacke (TIA) innerhalb der letzten 24h

Ausschlusskriterien
1) Zusätzlich zur Studienmedikation geplante antithrombotische Behandlung mit Plättchenaggregationshemmern und Antikoagulanzien.
2) Bekannte Allergie auf Ticagrelor oder Aspirin
3) Jegliche Anamnese eines Vorhofflimmerns, eines ventrikulären Aneurysmas oder Verdacht auf einen kardioembolischen Ursprung der TIA oder Hirninfarkt.
4) Geplante Karotid-, Zerebral- oder Koronar-Revaskulisierung, welche einen Unterbruch der Studienmedikamentverabreichung innerhalb der ersten 7 Tagen nach der Randomisierung verlangt
5) Intravenöse oder intra-arterielle Thrombolyse oder mechanische Thrombektomie innerhalb von 24 Stunden vor der Randomisierung
6) Begleittherapie mit einem starken CYP3A-Inhibitor, CYP3A Substraten mit einem schmalen therapeutischen Bereich, welche während der Dauer der Studie nicht gestoppt werden können
7) Möglichkeit einer Langzeitbehandlung (>7 Tage) mit einem nicht-steroidalen Entzündungshemmer
8) Bekannte Blutungsneigung oder Gerinnungsstörung
9) Status nach einer früheren symptomatischen, nicht-traumatischen, intrazerebralen Blutung, einer gastrointestinalen Blutung während der letzten 6 Monate, grossem chirurgischen Eingriff während der letzten 30 Tage
10) Bekannte schwere Leberinsuffizienz (z.B. Aszites oder Anzeichen einer Koagulopathie)
11) Dialysepflichtige Niereninsuffizienz
12) Schwangerschaft oder Stillzeit
13) Personen, welche entweder in die Planung oder Durchführung der Studie involviert sind
14) Unfähigkeit des Patienten, den Ablauf der Studie und/oder der Nachverfolgung zu verstehen und/oder diese wahrzunehmen, gemäss Meinung des Studienarztes
15) Patienten welche bereits einmal in die laufende Studie eingeschlossen wurden
16) Teilnahme an einer anderen Studie in den letzten 30 Tagen


Studienablauf

Die Studie dauert für jeden Teilnehmer 4 Monate und umfasst 6 Visiten in diesem Zeitraum, wobei die Visiten 3 und 4 telefonisch durchgeführt werden.

Visite 1 2 3 (telefonisch) 4 (telefonisch) 5 6
Zeitpunkt Bei Einschluss Woche 1 Monat 1 Monat 2 Monat 3 Monat 4
Tag 1 Tag 7± 2 Tag 30 ± 7 Tag 60 ± 7 Tag 90 ± 7 Tag 120 ± 7

Visite 1 /Tag 1
Innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten von Symptomen oder Anzeichen eines ischämischen Hirninfarkts oder einer TIA werden folgende Untersuchungen/Massnahmen durchgeführt:
- Unterzeichnung der Patienten-Einverständniserklärung
- Relevante medizinische und chirurgische Anamnese
- Falls nicht bereits im Rahmen der Standardbehandlung geschehen, CT (Computertomografie) oder ein MRT (Magnetresonanztomografie) zum Ausschluss eines hämorrhagischen Hirninfarkts
- Vitalzeichen
- Klassifizierung des Hirninfarkts via Modified Rankin Score, NIHSS, ASCOD Classification of Stroke
- Ausfüllen des Gesundheitsfragebogen EQ-5D durch den Patienten
- Bei gebärfähigen Frauen: Schwangerschaftstest
Falls die Einschlusskriterien für die Studie erfüllt sind, wird der Patient zur Behandlungsgruppe 1 (Ticagrelor) oder 2 (Aspirin) randomisiert und beginnt mit der Einnahme der Studienmedikation (siehe auch Abschnitt „Studienmedikament“).
Visite 2 / Tag 7
Abfrage über
- ob eine Verschlechterung des Gesundheitszustands und/oder klinische Ereignisse, z.B. ein Herzinfarkt oder Schlaganfall, aufgetreten ist/sind.
- derzeitige Medikamente und ob sich im Hinblick auf die Medikamenteneinnahme, einschliesslich der Studienmedikation, etwas geändert hat.
- Ausfüllen des Gesundheitsfragebogen EQ-5D durch den Patienten.
Visite 3 / Tag 30 und Visite 4 / Tag 60:
Telefonische Befragung über
- ob eine Verschlechterung des Gesundheitszustands und/oder klinische Ereignisse, z.B. ein Herzinfarkt oder Schlaganfall, aufgetreten ist/sind.
- derzeitige Medikamente und ob sich im Hinblick auf die Medikamenteneinnahme, einschliesslich der Studienmedikation, etwas geändert hat.

Visite 5 / Tag 90 (letzter Tag der Einnahme des Studienmedikaments)
Abfrage über
- derzeitige Medikamente und ob eine Verschlechterung des Gesundheitszustands und/oder klinische Ereignisse, z.B. ein Herzinfarkt oder Schlaganfall, aufgetreten ist/sind.
- ob sich im Hinblick auf die Medikamenteneinnahme, einschliesslich der Studienmedikation, etwas geändert hat.
- Ausfüllen des Gesundheitsfragebogen EQ-5D durch den Patienten
- Messung der Vitalzeichen
- Besprechung der weiteren Behandlung für den Hirninfarkt / TIA




Visite 6 /Tag 120 (30 Tage nach Absetzen der Studienmedikation)
Abfrage über
- ob eine Verschlechterung des Gesundheitszustands und/oder klinische Ereignisse, z.B. ein Herzinfarkt oder Schlaganfall, aufgetreten ist/sind.
- derzeitige Medikamente und ob sich im Hinblick auf die Medikamenteneinnahme etwas geändert hat.

Studienmedikament:
Ticagrelor-Monotherapie: Ticagrelor, 180 mg (zwei Tabletten à 90 mg) als Ladedosis an Tag 1, gefolgt von 90 mg zweimal täglich oder entsprechend Plazebo, orale Gabe.
Vergleichssubstanz, Dosierung und Darreichungsform
Aspirin-Monotherapie: Aspirin, 300 mg (drei Tabletten à 100 mg) als Ladedosis an Tag 1, gefolgt von 100 mg einmal täglich oder entsprechend Plazebo, orale Gabe.
Statistisches Auswertungskonzept:
Alle Wirksamkeitsanalysen basieren auf dem Intent-to-treat-Prinzip, unter Anwendung des vollständigen Analysesets (Full Analysis Set [FAS]), unter der Verwendung von Ereignissen, die vom unabhängigen CEC (Clinical Event Committee for Adjudication) adjudiziert wurden.
Die Analyse der primären zusammengesetzten Wirksamkeitsvariable und der ersten sekundären Wirksamkeitsvariable, ischämischer Insult, wird die Bestätigungsanalyse für Ticagrelor gegenüber ASS enthalten. Die erste sekundäre Variable, die Zeit bis zum ersten ischämischen Insult, wird nur dann im Sinne eines konfirmatorischen Tests untersucht, wenn der primäre Vergleich signifikant ist. Die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines jeglichen Ereignisses bei einem gegebenen Endpunkt wird unter Verwendung des Cox-Proportional-Hazard-Modells mit einem Faktor für die Behandlungsgruppe verglichen. Es werden der p-Wert, die Hazardratio (HR) und das 95%-ige Konfidenzintervall berichtet. Zwei Zwischenanalysen, die erste hinsichtlich der Futility (Aussichtslosigkeit) und die zweite hinsichtlich der Wirksamkeit, werden nach der Zusammenstellung und Bestätigung durch Zuerkennung von 25% und 50% der geplanten Primärereignisse (jeweils 211 und 422) durchgeführt. Alle Primärereignisse sind schwerwiegende vaskuläre Ereignisse (zusammengesetzt aus Insult, MI und Tod). Der Grenzwert bei der ersten Zwischenauswertung ist eine HR>1,018 und der Grenzwert für die zweite Zwischenauswertung ist ein zweiseitiger p-Wert <0,0001 für den primären Endpunkt. Die abschliessende Analyse wird bei einem Signifikanzniveau von 4,98% mit der FWER (familywise error rate) bei 5% durchgeführt.


Begründung der Patientenzahl:
Gestützt auf die Resultate der FASTER Studie (Kennedy 2007), CHANCE Studie (Wang 2013) und SCAST Studie (Sandset 2011) wird für den Zeitpunkt 3 Monate nach erfolgter Randomisation eine 10% Rate der primären Endpunkte (Hirninfarkt, Myokardinfarkt, Tod) angenommen. Ein Hazardratio (HR) von 0.8 zu Gunsten von Ticagrelor wird auch angenommen. Mit der Randomisation von 9‘600 Patienten im Verhältnis 1:1 (Ticagrelor:Aspirin) erwartet man 844 primäre Ereignisse mit einer Power von 87.6% beim finalen Signifikanzniveau von 4.98%
Risiken/ Belastungen/Unannehmlichkeiten:
Die Einnahme der Studienmedikamente kann unerwünschte Wirkungen verursachen. Es können keine, einige oder sämtliche der beschriebenen unerwünschten Wirkungen auftreten.
Die meisten der beobachteten unerwünschten Wirkungen sind nicht schwerwiegend und erfordern kein Absetzen der Studienmedikation.
Zu den häufigen unerwünschten Wirkungen der Einnahme von Ticagrelor zählen eine erhöhte Blutungsneigung (z. B. Nasenbluten, Hautblutungen, blaue Flecken, Darmblutungen und Blutungen infolge von Verletzungen oder an einer Punktionsstelle) sowie Kurzatmigkeit (jeweils bei bis zu 10% der Patienten).
Weitere, gelegentlich auftretende unerwünschten Wirkungen können sein: Blutungen im Mundraum (einschliesslich Zahnfleischblutungen), der Atemwege oder im Augenbereich, Hirnblutungen (einige Fälle mit tödlichem Ausgang), Blutungen im Harntrakt, Blut im Urin, vaginale Blutungen einschliesslich von Blutungen ausserhalb des normalen Menstruationszyklus, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen (teilweise blutig), Durchfall, Bauchschmerzen, Gastritis (Magenbeschwerden) Verdauungsstörungen, Kopfschmerzen, Hautausschläge und Juckreiz (jeweils bei bis zu 1% der mit Ticagrelor behandelten Patienten).

Verwirrtheit, Parästhesien (Missempfindungen), Schwindel, Verstopfung sowie Blutungen im Bauchraum oder Ohrenblutungen wurden selten berichtet (bei weniger als einem von 1000 Patienten). Während der Behandlung mit Ticagrelor können in seltenen Fällen die Laborwerte für Harnsäure und Kreatinin ansteigen. Die klinische Bedeutung dieser Laborwertveränderungen scheint jedoch gering zu sein, da kein Zusammenhang zwischen dem Auftreten schwerer Nierenerkrankungen oder einer Gicht mit der Einnahme von Ticagrelor festgestellt werden konnte.
Zu den häufigen unerwünschten Wirkungen der Einnahme von Aspirin zählen Magen-Darm-Beschwerden wie Bauchschmerzen, Sodbrennen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfälle und geringfügige Blutverluste aus dem Magen-Darm-Bereich (Mikroblutungen) (jeweils bei bis zu 10% der Patienten).

Weitere, gelegentlich auftretende unerwünschte Wirkungen können sein: Magen- oder Darmblutungen, Blutarmut (Eisenmangelanämie) durch verborgene Blutverluste aus dem Magen- oder Darmbereich nach längerer Anwendung, Magen- oder Darmgeschwüre, Magen-Darm-Entzündungen und Hautreaktionen (jeweils bei bis zu 1% der Patienten).

In seltenen bis sehr seltenen Fällen können schwerwiegende Blutungen wie z.B. Hirnblutungen, besonders bei Patienten mit nicht eingestelltem Bluthochdruck und/oder gleichzeitiger Behandlung mit Antikoagulanzien (blutgerinnungshemmende Arzneimittel), die in Einzelfällen möglicherweise lebensbedrohlich sein können, auftreten, sowie Blutungen wie z.B. Nasenbluten, Zahnfleischbluten, Hautblutungen oder Blutungen der Harn ableitenden Wege und der Geschlechtsorgane mit einer möglichen Verlängerung der Blutungszeit. Diese Wirkung kann über 4 bis 8 Tage nach der Einnahme anhalten (bei weniger als einem von 1000 Patienten).
Die unerwünschten Wirkungen von Aspirin sind in der Regel dosisabhängig und kommen eher in Dosierungen vor, die die Dosierung von Aspirin in dieser Studie übersteigen.

Es kann jedoch auch zu nicht vorhersehbaren unerwünschten Wirkungen kommen. Die Patienten werden deshalb während der gesamten Studiendauer wegen möglicher unerwünschten Wirkungen genauestens überwacht.