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1.Synopsis
1.1.Hintergrund der Studie
Multiple Sklerose (MS) ist eine chronische, demyelinisierende, immunvermittelte Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch Entzündung und Zerstörung von Axonen (Nervenzellbahnen) und Myelin (Isolierschicht der Nervenzellbahnen) gekennzeichnet ist.
Mit Fingolimod (Gilenya®) steht in der Schweiz seit dem 15.07.11 die erste kassenzulässige orale Substanz zur Behandlung des Krankheitsverlaufes bei Patienten mit schubförmig verlaufender Multipler Sklerose zur Verfügung. Resultate des klinischen Studienprogramms haben die Wirksamkeit von 0,5 mg Fingolimod anhand der Reduktion der jährlichen Schubrate, der Reduktion des Fortschreitens des Behinderungsgrades und der Reduktion von Entzündungsherden im Hirn gegenüber Placebo und einer Standardtherapie (Interferon-Beta 1a i.m. (Avonex®) für Patienten mit schubförmig-remittierender MS belegt (Cohen et al, 2010, Kappos et al., 2010, Kappos et al., 2006)). Zudem wurde ein günstiges Nutzen-Risiko-Verhältnis gezeigt.
Mittlerweile liegen aus Anwendungsbeobachtungen mehr Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit von Gilenya® vor. Diese bestätigen im Wesentlichen die Ergebnisse der Zulassungsstudien. Unter Anderem ist bekannt, dass es im Zusammenhang mit der erstmaligen Verabreichung von Gilenya® zu einer vorübergehenden Verlangsamung der Herzfrequenz und weiterhin zu einer möglichen Verzögerung der atrio-ventrikulären Überleitung kommt. In den meisten Fällen verursacht dies bei den Patienten keine Symptome und eine Therapie ist, ebenso wie der Abbruch der Behandlung mit Gilenya®, nur äusserst selten nötig. Allerdings sind fragliche Todesfälle im Zusammenhang mit der Einnahme von Gilenya® berichtet worden.
Vor diesem Hintergrund erscheint ein besseres Verständnis der Mechanismen der kardio-vaskulären Wirkungen von Gilenya® sowohl auf das parasympathische, als auch auf das sympathische Nervensystem für eine verbesserte Risikoabschätzung sinnvoll. Hier bieten sich eine dezidierte Testung des autonomen Nervensystems und des kardio-vaskulären Systems im Rahmen der vorgeschriebenen kardio-vaskulären Überwachung während der ersten sechs Stunden nach erstmaliger Einnahme von Gilenya® bei Patienten an, die im Rahmen der Zulassung mit Gilenya® behandelt werden.

1.2.Ziel dieser Studie
Autonome Testung von Patienten im Rahmen der vorgeschriebenen kardio-vaskulären Überwachung bei erstmaliger Einnahme von Gilenya® mit dem Ziel, die pathophysiologischen Auswirkungen auf den parasympathischen und sympathischen Schenkel des autonome Nervensystem und das Herz-Kreislaufsystem besser zu verstehen und so eine verbesserte Risikoeinschätzung zu ermöglichen, die die Sicherheit der Behandlung für die Patienten erhöht.
Bislang liegen nur wenige Untersuchungen des autonomen Nervensystems vor, die die unten genannten Parameter in Zusammenhang mit der Einnahme von Gilenya® untersucht haben. Die Untersuchung ist vor dem Hintergrund der bekannten kardiovaskulären Nebenwirkungen von hoher klinischer Relevanz. Wir rechnen damit, dass sich 4,5 Stunden nach erstmaliger Einnahme von Gilenya® statistisch signifikante Unterschiede zur Baseline Untersuchung ergeben werden.

1.2.1.Primärer Endpunkt
Änderung der Herzratenvariabilität zum Zeitpunkt t4,5h im Vergleich zur Herzratenvariabilität zum Zeitpunkt t0 für den Parameter „RMSSD“ unter dem Paradigma Normalatmung.

1.2.2.Sekundärer Endpunkte
Änderung der Herzratenvariabilität zum Zeitpunkt t3Mo im Vergleich zur Herzratenvariabilität zu den Zeitpunkten t0 und t4,5h unter den Paradigmen Normalatmung, tiefe Atmung und Valsalva Manöver
Ergebnis der autonomen Testung zu den Zeitpunkten t0, t4,5h und t3Mo
Herzfrequenz zum Zeitpunkt t0, t4,5h und t3Mo
arterieller Blutdruck zum Zeitpunkt t0, t4,5h und t3Mo
Expanded Disability Status Scale (EDSS) zum Zeitpunkt t0 und t3Mo
Fatigue Severity Score (FSS) zum Zeitpunkt t0 und t3Mo
Refined and abbreviated Composite Autonomic Symptom Score (COMPASS 31) zum Zeitpunkt t0, t4,5h und t3Mo
Korrelation der einzelnen Parameter

1.3.Studiendesign
Prospektive, monozentrische, „Investigator initiated study“, Studie mit Arzneimittelanwendung gemäß Zulassung

Patienten, bei denen gemäss Zulassung der Swissmedic eine Indikation für die Behandlung mit Gilenya® besteht, bei denen der behandelnde Neurologe die Indikation für eine solche Behandlung gestellt hat, bei denen die Behandlung mit Gilenya® beabsichtigt ist und bei denen zudem alle nach Ansicht des behandelnden Arztes und im Rahmen der Zulassung dafür erforderlichen Voruntersuchungen im Vorfeld der Studie abgeschlossen sind, kommen für die Teilnahme an dieser Studie in Betracht. Alle Patienten erhalten die zugelassene Dosierung von Gilenya®, d.h. 0,5mg täglich. Willigen sie in die Teilnahme ein, wird ergänzend zu dem üblichen und obligatorischen Vorgehen (initiales EKG, Einnahme von Gilenya®, halbstündliche Dokumentation der Vitalparameter (arterieller Blutdruck, Herzfrequenz) über 6 Stunden, abschliessendes EKG) am Tag der erstmaligen Einnahme von Gilenya® vor der Einnahme von Gilenya® und zum Zeitpunkt der zu erwartend stärksten Auswirkungen auf das Herz-Kreislaufsystem 4,5 Stunden nach der Einnahme von Gilenya® die unter Absatz 1.7.1.3. beschriebene autonomen Testung durchgeführt. Eine erneute autonome Testung erfolgt im Rahmen der routinemässigen klinischen Verlaufskontrolle 3 Monate nach Beginn der Therapie mit Gilenya®. Darüber hinaus werden zu Beginn und am Ende der Studie die Anamnese (demographische Daten, aktuelle Beschwerden, Vor- und Begleiterkrankungen, Medikamente) erhoben, eine klinische Untersuchung durchgeführt und der Behinderungsgrad durch die MS erfasst. Die erhobenen Vitalparameter (Herzfrequenz und arterieller Blutdruck) werden erfasst. Mit Hilfe von zwei Fragebögen werden Symptome einer Funktionsstörung des autonomen Nervensystems und des Herz-Kreislaufsystems erfasst. Die Patienten müssen zwischen den Testzeitpunkten nicht zwingend liegen, dürfen Essen und Trinken.

1.4.Anzahl der Patienten
Es ist geplant 20 Patienten in die Studie einzuschließen. Sollte nach Vorliegen der Ergebnisse dieser 20 Patienten in der statistischen Auswertung kein signifikantes Ergebnis zeigen, so kann die Studie auf 30 Patienten erweitert werden.

1.5.Zielpopulation
Patienten oder Patientinnen bei denen gemäss Zulassung der Swissmedic eine Indikation für die Behandlung mit Gilenya® besteht.

1.5.1.Einschlusskritieren
der behandelnde Neurologe hat die Indikation für eine Behandlung mit Gilenya® gestellt
die Behandlung mit Gilenya® ist beabsichtigt
alle nach Ansicht des behandelnden Arztes und im Rahmen der Zulassung für die Behandlung mit Gilenya® erforderlichen Voruntersuchungen sind im Vorfeld der Studie abgeschlossen
Alter zwischen 18 und 60 Jahren
schriftliche Einwilligung für die Studienteilnahme liegt vor

1.5.2.Ausschlusskriterien
MS-Schub innerhalb der letzten 30 Tage vor Randomisierung
Cortison Behandlung innerhalb der letzten 30 Tage vor Randomisierung
Herzrhythmusstörung jeglicher Art
Neue Einnahme und/oder kürzlich veränderte Dosierung von Betablockern, Calciumantagonisten, Antidepressiva oder Antiarrhythmika während mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn
Diabetes mellitus
bekannte Polyneuropathie
fehlende Einwilligung
bestehende Schwangerschaft
Stillzeit

1.6.Dauer der Studie
Juni 2013 bis Juni 2014.

1.7.Statistische Überlegungen
Da für unsere Fragestellung und Methodik keine Normwerte existieren, haben wir vorgängig ein Normkollektiv unter identischen Bedingungen untersucht, wie wir es in dieser Studie planen. Allerdings wurden keine MS Patienten, sondern gesunde Probanden untersucht. Die Begründung hierfür ist, dass es schwierig gewesen wäre, genügend unbehandelte MS Patienten zu finden, die der Studienpopulation ähnlich gewesen wären. Wir gehen davon aus, 20 bis 30 Patienten in unsere Studie einschliessen zu können. Für den primären Endpunkt der Studie, die Änderung der Herzratenvariabilität zum Zeitpunkt t4,5h im Vergleich zur Herzratenvariabilität zum Zeitpunkt t0 für den Parameter „RMSSD“ unter dem Paradigma Normalatmung, kann dabei folgende Aussage getroffen werden:

Basierend auf den Ergebnissen von 21 gesunden Probanden, die im Zeitraum zwischen August 2012 und Januar 2013 unter Studienbedingungen untersucht wurden, konnte zwischen den zwei Messzeitpunkten t0 und t4,5h ein mittlerer Unterschied des RMSSD von 12.81 gemessen werden. Dies entspricht einer durchschnittlichen Zunahme des RMSSD von 12.81 mit einer Standardabweichung von 26.60. Mit der Methode von Bland und Altman (Bland und Altman, 1986) konnte das obere und das untere Limit der Übereinstimmung mit 64.93 respektive -39.32 bestimmt werden. Die Limite der Übereinstimmung konnten mit einem 95% Konfidenzintervall einer Breite von +/-20.97 festgelegt werden. Unter der Annahme, dass die Unterschiede des RMSSD in der Studie eine vergleichbare Variabilität aufweisen, schätzen wir die Limite der Übereinstimmung mit einem 95% Konfidenzintervall nicht grösser als +/- 17.20 [21.56] wenn die Studienpopulation 30 [20] Patienten umfasst.

Die Zuverlässigkeit des RMSSD zwischen den Messzeitpunkten t0 und t4,5h wird in dieser Studie mit Hilfe der Methode von Bland und Altman bestimmt. Die Assoziation zwischen Parametern der Herzrate (RMSSD, VK, HR, Ergebnis der autonomen Testung) oder arteriellem Blutdruck und Krankheitsaktivität (EDSS, FSS, COMPASS 31) wird mit Hilfe einer linearen Regressionsanalyse und dem Pearson Korrelationskoeffizienten bestimmt. Für alle Endpunkte und die demographischen Parameter erfolgt eine deskriptive Statistik (Mittelwert und Standardabweichung oder als n in %, je nach Parameter). Ein zweiseitiges Signifikanzlevel von 0,05 wird für die gesamte Analyse verwendet. Eine Korrektur für multiples Testen erfolgt nicht. Für die Endauswertung werden alle Probanden berücksichtigt, für die zumindest ein RMSSD für die Messzeitpunkte t0 und t4,5h vorliegt. Patienten für die diese Werte nicht vorliegen werden nicht ersetzt.

1.8.Nutzen-Risiko Analyse und ethische Aspekte
Zusätzliche Risiken bestehen für die Patienten im Rahmen der Studienteilnahme nicht, da sämtliche eingesetzten Verfahren nicht invasiv und ohne bekannte Nebenwirkungen sind. Die eingesetzten Fragebögen enthalten keine potenziell problematischen Fragen.

Ein persönlicher Nutzen durch die Teilnahme an dieser Studie besteht nicht. Die Studienergebnisse können aber möglicherweise in Zukunft dazu beitragen, die Behandlungssicherheit bei Patienten, die neu mit Gilenya® behandelt werden zu erhöhen und die Wirkungsweise der Substanz, insbesondere ihre unerwünschten Wirkungen noch besser zu verstehen.